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陈立平的研究小组发现了一种新的癌症免疫抑制途径——IT新闻

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  • 2019-07-04
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简介最近,癌症免疫治疗又迎来了一个重大突破!中国著名科学家陈立平教授领导的一个研究小组发现,肿瘤可以通过新的途径抑制免疫系统,并完成免疫逃逸

    最近,癌症免疫治疗又迎来了一个重大突破!中国著名科学家陈立平教授领导的一个研究小组发现,肿瘤可以通过新的途径抑制免疫系统,并完成免疫逃逸。肿瘤已经使免疫系统失去另一个制动器,这种现象在许多癌症中发生。这一发现可以解释为什么现有的免疫疗法在许多患者中不起作用。更重要的是,对癌症新的免疫逃逸机制的分析将有助于我们克服更多的癌症类型,使越来越多的患者受益。这一成果发表在最高的国际学术期刊Cell[1]上。陈立平教授在癌症免疫领域工作了几十年。陈教授知道在免疫治疗中还有很多问题.只有25%到30%的肿瘤使用PD-1/PD-L1途径来抑制免疫应答,而其他肿瘤使用其他分子途径或机制来逃避免疫应答的攻击。对于这些机制知之甚少。”陈立平教授说。他的团队也在这个方向上努力寻找PD-1-PD-L1途径之外的免疫逃逸机制。陈教授将注意力集中在淋巴细胞激活基因3(LAG-3)上,它是T细胞的免疫检查点受体。LAG-3受体是免疫细胞的另一个“制动”分子。它能抑制T细胞的增殖、活化和作用,维持体内免疫系统的稳态。然而,目前还不清楚LAG-3的主要配体是什么,也就是说,谁踩了刹车。我们需要找到这种配体,因为它可能是肿瘤的帮凶。但是要找到这个潜在的共犯并不容易。如果你想把工作做好,你必须首先磨利工具。陈的团队开发了一个基于基因组的受体筛选平台,GSRA[4],以寻找“帮凶”。GSRA技术的原理是在分泌的蛋白质中加入跨膜结构域,使其能在细胞表面表达,并且寻找的配体也隐藏在其中。如果配体能与LAG-3受体和抗体标记物相互作用,则抗体可引起荧光变化,这种变化可通过激光扫描仪检测。通过这个技术平台,陈教授的团队发现一种叫做FGL1的蛋白质与LAG-3受体紧密结合。随后,研究人员检测了FGL1蛋白的功能。用FGL1蛋白与T细胞表面LAG-3受体结合,可抑制T细胞增殖,影响免疫活性。然而,FGL1蛋白毕竟是人体自身表达的蛋白质[5],它在人体内有自己的作用。当科学家在小鼠中敲除FGL1基因时,他们发现自发性皮炎,一种自身免疫性疾病,发生在这些老年小鼠身上。提示FGL1蛋白在老年人体内发挥免疫调节作用,维持机体免疫稳态。但是,肿瘤是否可以利用FGL1蛋白的这种免疫抑制功能?LAG-3或FGL1基因敲除小鼠移植后,肿瘤的生长明显受到抑制。这表明FGL1-LAG-3通路在肿瘤的发生发展中确实起作用。单克隆抗体对肿瘤小鼠FGL1蛋白或LAG-3蛋白有抑制作用。当T细胞被清除时,这种抑制作用并不存在。这进一步证明肿瘤可通过FGL1蛋白激活T细胞LAG-3受体,抑制T细胞,实现免疫逃逸。这个过程独立于已知的免疫逃逸机制(如PD-1-PD-L1),它是一种新的免疫逃逸机制。阻断FGL1-LAG-3通路可以抑制肿瘤。正常情况下,FGL1的表达仅限于正常肝脏和胰腺组织。然而,当研究人员查询与癌症相关的数据库时,他们发现肺癌、前列腺癌、黑色素瘤、结直肠癌和乳腺癌在许多实体瘤中的表达显著增加,并且在肺癌中发现最高的比例。随后,他们还证实,FGL1蛋白在许多人类肿瘤,尤其是非小细胞肺癌中的表达上调。由于FGL1-LAG-3免疫抑制通路独立于PD-1-PD-L1通路,这表明在由FGL1-LAG-3激活的肿瘤中,仅抑制PD-1-PD-L1通路可能不够。事实上,当研究人员检测用PD-(L)1抑制剂,包括非小细胞肺癌和黑色素瘤治疗的患者血清中FGL1蛋白的水平时,他们发现,FGL1蛋白水平高的患者治疗效果差,生存期短。提示FGL1蛋白可作为预测PD-(L)1抑制剂疗效的生物标志物。高FGL1蛋白的患者比高FGL1蛋白的患者具有更差的免疫应答,更重要的是,这可能表明一种新的抗癌策略。同时抑制这两条通路可以弥补PD-(L)1抑制剂疗效不佳的缺点。在小鼠身上的实验证明了这一点。当研究人员在肿瘤小鼠中抑制这两种途径时,他们发现治疗效果明显优于只抑制其中一种。联合用药的小鼠存活时间较长,肿瘤负荷较少。综合治疗效果最佳。当然,对人体的影响取决于最终临床试验的结果。但是从现有的证据来看,潜力很大,这也让我们充满了期待。陈平教授在这个发现中为免疫治疗增加了一个重要的拼图,可以解决PD-(L)1抑制剂疗效不佳的问题,使免疫治疗更加完善,使更多的患者受益。作者,低温艺术家

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